Genetik Faktörler, Gen Kaynaklı Parkinson Hastalığında Tedaviyi Engelleyebilir: Bir Vaka Çalışması

Genetik Faktörler, Gen Kaynaklı Parkinson Hastalığında Tedaviyi Engelleyebilir: Bir Vaka Çalışması

Erken başlangıçlı Parkinson hastalığı tanısı alan ve **VPS13C** genindeki bir mutasyondan kaynaklandığı anlaşılan bir kadın hasta, başlangıçta ilaç tedavisine ve **derin beyin stimülasyonuna (DBS)** iyi yanıt vermesine rağmen, motor ve motor olmayan semptomlarında hızlı bir kötüleşme yaşayarak bağımsız yaşayamaz hale geldi. Klinisyenler, bu vakanın genetik faktörlerin, Parkinson hastalığı belirli genlerden kaynaklanan kişilerde tedavinin etkinliğini sınırlayabileceğini düşündürdüğünü belirtiyor. Ekip, erken başlangıçlı Parkinson hastalarında **DBS** cerrahisinin ancak genetik testten sonra yapılması gerektiği konusunda uyarıda bulundu.

Vaka Çalışması Detayları

Kadının tedavisini detaylandıran ve "VPS13C ile ilişkili Parkinson hastalığında derin beyin stimülasyonu: boylamsal bir vaka çalışması" başlıklı bir rapor, Japonya'daki beş araştırmacı tarafından Clinical Parkinsonism & Related Disorders dergisinde yayımlandı.

> "VPS13C genotipi, DBS sonuçlarını öngörmede kritik bir faktördür" diye yazdı araştırmacılar. > "Klinisyenler, hızlı motor, bilişsel ve psikiyatrik gerileme olasılığı nedeniyle orta ve uzun vadeli sonuçların belirsiz olduğu konusunda hastaları ve ailelerini bilgilendirmelidir."

VPS13C Geni ve Parkinson Hastalığı

Parkinson hastalığının nedenleri tam olarak anlaşılamamış olsa da, bu nörodejeneratif hastalık bazen **VPS13C** genindekiler gibi genetik mutasyonlardan kaynaklanır. Bu gen, hücrelerdeki atıkları parçalayan yapılar olan lizozomların korunmasına yardımcı olan **VPS13C** proteinini kodlar. **VPS13C** mutasyona uğradığında, yanlış katlanmış proteinler birikir ve sinir hücreleri için toksik hale gelerek sinir hücrelerinin ilerleyici kaybına katkıda bulunabilir.

Hastanın Seyri ve Tedavi Süreci

Japonya'da, ailesinde Parkinson öyküsü olmayan bir kadın, 24 yaşında semptomlar yaşamaya başladı ve kısa süre sonra erken başlangıçlı Parkinson tanısı aldı. Başlangıçta semptomları hafifti ve vücudunun sol tarafında anormal ayak parmağı kıvrılması ve sertliği içeriyordu.

#### İlaç Tedavisi ve Zorluklar

Hasta, ABD'de Mirapex ER adıyla pazarlanan **pramipeksol dihidroklorür** ile tedaviye başladı. Parkinson'da semptomlar, beyinde hareketi kontrol etmeye yardımcı olan bir kimyasal olan dopaminin kaybından kaynaklanır. **Pramipeksol dihidroklorür**, beyindeki dopamin aktivitesini taklit ederek çalışır. Ancak zamanla ilacın etkileri azalmaya başladı ve semptomların kontrolü zorlaştı. İki doz ilaç arasında semptomların geri döndüğü veya kötüleştiği "off dönemleri" yaşayan bu kadın için durum böyleydi. Off dönemlerinde hareket edemez hale geliyordu, ancak semptomları vücudun dopamin üretmek için kullanabileceği **levodopa** veya dopamini taklit eden **Apokyn (apomorfin)** ile hafifliyordu.

> "Yönetim zordu ve karmaşık ilaç ayarlamaları gerektiriyordu" diye yazdı araştırmacılar. > "Hasta on dönemlerinde dışarı çıkabilse de, şiddetli gündüz off dönemleri hastayı sık sık yatağa bağımlı hale getiriyor ve ilaç paketlerini açmasını veya tuvaletten çıkmasını engelliyordu."

#### Derin Beyin Stimülasyonu (DBS)

30 yaşına geldiğinde doktorları, elektrotların **subtalamik çekirdek** adı verilen beynin bir bölgesine yerleştirildiği cerrahi bir prosedür olan **DBS**'yi önerdi. Küçük bir cihaz daha sonra motor semptomları hafifletebilen nöral aktiviteyi normalleştirmeye yardımcı olmak için elektriksel sinyaller gönderir. Araştırmacılar, başlangıçta **DBS**'nin iyi çalıştığını ve kadının günlük aktivitelerine geri döndüğünü belirtti.

Genetik Tanı ve Hızlı Kötüleşme

33 yaşında, genetik testler kadının erken Parkinson hastalığının nedeni olarak **VPS13C** geninde bilinmeyen, hastalığa neden olan bir mutasyonu tanımladı. Birkaç yıl sonra, ilaç ve **DBS**'ye rağmen, yürüme güçlüğü, sık düşmeler ve peltek konuşma dahil olmak üzere kötüleşen motor semptomlar geliştirdi. Araştırmacılara göre bu bulgular, "DBS öncesi genetik testi" destekliyor.

Aynı zamanda, bilişsel ve psikiyatrik semptomlar geliştirdi.

> Araştırmacılar, "klavyedeki sayılar ve alfabeler arasında ayrım yapamaz hale geldiğini" ve "iş performansının... sık hatalar nedeniyle bozulduğunu" yazdı.

Ayrıca apati (motivasyon eksikliği) ve anhedoni (zevk alamama) geliştirdi. Davranış üzerinde azalmış bir kontrole sahipti ve bu da uygunsuz eylemlere yol açtı. 36 yaşına geldiğinde, bilişsel işlevi ciddi şekilde gerilemişti. Sürekli gözetime ihtiyaç duyuyordu ve artık bağımsız yaşayamıyordu.

> Araştırmacılar, bir keresinde "hastanın halka açık bir yerde yarı çıplak (sadece iç çamaşırıyla) dolaşırken bulunduğu, güvenlik nedeniyle polis tarafından gözaltına alındığı ve hastaneye kaldırıldığı" bilgisini paylaştı.

Ek Bulgular ve Hipotez

Beyin taramaları, beyin dokusunun ilerleyici kaybını göstermedi. Klinisyenler ayrıca, iç organları ve kalp hızı ile kan basıncı gibi otomatik fonksiyonları kontrol eden **otonom sinir sistemi**nin ne kadar iyi çalıştığını görmek için bir izleyici kullanan **MIBG kardiyak sintigrafisi**ni denediler. Araştırmacılara göre bu test, sadece yedi yıl içinde kalbe giden sinir desteğinin kaybını gösterdi.

Ekibe göre,

> "mevcut vaka, yanlış katlanmış proteinlerin bağırsaktan ziyade önce beyinde oluştuğu ve hastalığın daha hızlı ilerlemesine neden olduğu '**beyin kaynaklı Parkinson**' ile tutarlıdır."

Bu ayrım, semptomların vücuda yayılmadan önce beyinde veya sindirim sisteminde başlayabileceği Parkinson hastalığının önerilen iki yolunu ifade eder. Araştırmacılar, **VPS13C** genindeki mutasyonların her zaman **beyin kaynaklı Parkinson** ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğunu belirtti.