Laboratuvar Ortamında Üretilen SK-129 Molekülü Parkinson İlerlemesini Yavaşlatabilir

Laboratuvar Ortamında Üretilen SK-129 Molekülü Parkinson İlerlemesini Yavaşlatabilir

Science Translational Medicine dergisinde yayımlanan yeni bir çalışmaya göre, laboratuvar ortamında geliştirilen **SK-129** adlı küçük bir molekül, **Parkinson hastalığının** temel özelliklerinden biri olan toksik **alfa-sinüklein** protein kümelerinin oluşumunu azaltıyor. Bu molekül, beyni koruyan **kan-beyin bariyerini** aşarak, bu toksik kümelerin neden olduğu hasarı ve beyne yayılmasını engelleme potansiyeli taşıyor. Bulgular, **Lewy cisimcikli demans** ve **multipl sistem atrofi** gibi diğer **sinükleinopatiler** için de umut vadediyor.

> NYU Abu Dabi'de biyoloji doçenti ve çalışmanın eş yazarlarından Dr. Mazin Magzoub, "Bu, hastalıkların kök nedenini hedef alan tedaviler geliştirmeye yönelik önemli bir adımdır. Sadece semptomları tedavi etmek yerine, hastalığın kendisini yavaşlatmak veya durdurmak için çalışıyoruz" açıklamasında bulundu.

Çalışma, '[Foldamers rescue synucleinopathy phenotypes in multiple in vitro and in vivo models](https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq3048)' başlığıyla Science Translational Medicine dergisinde yayımlandı.

Parkinson Hastalığı ve Alfa-Sinüklein **Parkinson hastalığı**, hareket kontrolü için kritik olan **dopamin** üreten nöronların ilerleyici kaybıyla karakterizedir. Parkinson ve ilişkili **sinükleinopatilerin** ortak bir özelliği, beyin hücrelerinde toksik **alfa-sinüklein** protein kümelerinin, yani **Lewy cisimciklerinin** oluşmasıdır.

Sağlıklı nöronlarda **alfa-sinüklein**, sinir hücresi iletişiminde rol oynayan tek moleküllü (**monomerik**) formda bulunur. Ancak protein yanlış katlandığında, küçük toksik kümeler (**oligomerler**) halinde birleşir ve bunlar daha sonra **Lewy cisimciklerini** oluşturan daha büyük agregatlar haline gelir. Bu kümeler hücre ölümüne katkıda bulunur ve prion benzeri bir şekilde yayılarak hastalığın ilerlemesine neden olur. Bu nedenle, **alfa-sinükleinin** kümelenmesini ve yayılmasını önlemek, **sinükleinopatileri** tedavi etmek için umut vadeden bir strateji olarak görülmektedir.

SK-129'un Etki Mekanizması ve Bulgular NYU Abu Dabi ve Denver Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, doğal proteinlerin özelliklerini taklit etmek üzere tasarlanmış laboratuvar yapımı moleküller olan **foldamerlerin** potansiyeline odaklandı. Özellikle, **alfa-sinüklein** agregasyonunu engellemek için tasarlanmış bir **foldamer** olan **SK-129**'u incelediler.

Laboratuvar testlerinde, **SK-129**'un **alfa-sinükleinin** bir araya gelmesini engellediği ve insan indüklenmiş pluripotent kök hücrelerinden (**iPSC'ler**) türetilen sinir hücreleri, *Caenorhabditis elegans* solucanı ve fareler gibi çeşitli laboratuvar modellerinde hastalıkla ilişkili etkileri azalttığı tespit edildi. Bileşik, toksik **alfa-sinüklein oligomerlerine** (hastalıkta kilit rol oynadığına inanılan küçük, zararlı protein kümeleri) bağlanma konusunda, proteinin normal, sağlıklı **monomerik** formuna gösterdiğinden yaklaşık altı kat daha fazla afinite ile güçlü bir yetenek sergiledi. Araştırmacılar, bu seçiciliğin **alfa-sinüklein oligomerlerini** "terapötik bir hedef" olarak doğrulayabileceğini belirtti.

Kan-Beyin Bariyerini Aşma ve Ek Bulgular Bilim insanları ayrıca **SK-129**'un, genellikle belirli ilaçların beyne ulaşmasını engelleyen **kan-beyin bariyerini** geçtiğini buldu. Beyinde toksik kümeleri daha kolay oluşturduğu bilinen insan **alfa-sinükleininin** A53T mutant formunu taşıyan bir fare modelinde, bileşik, toksisite belirtileri olmaksızın farelerin hayatta kalma süresini artırdı.

Ek deneyler, **SK-129**'un *C. elegans*'tan veya **Parkinson** hastalarından türetilen **eksozomlar** tarafından tetiklenen **alfa-sinüklein** agregasyonunu engellediğini gösterdi. **Eksozomlar**, nöronlar ve diğer hücreler tarafından salınan küçük veziküller olup, **Parkinson** hastalarında **alfa-sinüklein** dahil olmak üzere yanlış katlanmış proteinlerin iletiminde rol oynadıkları düşünülmektedir. Molekül ayrıca, hem hücresel hem de fare modellerinde, **Lewy cisimcikli demans** ile ilişkili hastalığa neden olan bir özellik olan **alfa-sinüklein** ve **tau** adı verilen başka bir proteinin birlikte agregasyonunu engelledi.

Gelecek Perspektifi **SK-129**'un klinik deneylere veya hastalara ulaşmadan önce daha fazla test edilmesi gerekse de, araştırmacılar elde edilen sonuçların **Parkinson** ve **Lewy cisimcikli demans** için potansiyel bir terapötik ajan olarak umut vadettiğini vurguladı.