Parkinson ile İlişkili Gen Mutasyonları Beyin Hücrelerinde Demir Birikimine Yol Açabilir

Bir çalışmada, LRRK2 genindeki hastalığa neden olan mutasyonların demir düzenlemesini bozabileceği ve hücre hasarını teşvik edebileceği, potansiyel olarak Parkinson hastalığında dopamin üreten sinir hücrelerinin kaybına katkıda bulunabileceği bulundu. Bulgular, anormal LRRK2 protein aktivitesinin hücre içinde demir birikimine katkıda bulunabileceğini ve oksidatif stresi ile ferroptozis (demir bağımlı, düzenlenmiş bir hücre ölümü şekli) ile bağlantılı süreçleri teşvik edebileceğini düşündürmektedir. Florida Üniversitesi Nörodejeneratif Hastalıklarda Translasyonel Araştırma Merkezi direktörü ve çalışmayı yürüten araştırmacılardan biri olan Matthew J. LaVoie, PhD, bir [basın açıklamasında](https://news.ufl.edu/2024/05/parkinsons-iron-buildup/) şunları söyledi: “Keşfettiğimiz şey, LRRK2 genindeki mutasyonların hücrelerin demiri işleme biçimini doğrudan değiştirmesidir.” Önerilen Okuma 2 Eylül 2026 Haber Yazan: Marisa Horak, MS Yeni yapay zeka veri seti, uzaktan Parkinson teşhisini ilerletmeyi hedefliyor LRRK2 mutasyonları Parkinson'u anormal demir birikimine bağlayabilir “Parkinson hastalığı LRRK2 mutasyonları insan nöronlarında ve astrositlerinde demir homeostazını bozmakta ve oksidatif stresi ve ferroptozisi teşvik etmektedir” başlıklı çalışma, [Molecular Neurodegeneration](https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-024-00727-x) dergisinde yayımlandı. Parkinson hastalığı, motor kontrolde rol oynayan bir sinyal molekülü olan dopamini üreten sinir hücreleri olan dopaminerjik nöronların ilerleyici kaybından kaynaklanır. Bu nöronlar başlıca substantia nigra adı verilen bir beyin bölgesinde bulunur. Demir birikiminin, zararlı serbest radikaller ile vücudun antioksidan savunmaları arasındaki dengesizlik olan oksidatif stresi ve ferroptozisi teşvik ederek nöronal hasara katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Parkinson'un en yaygın [genetik nedenleri](https://parkinsonsnewstoday.com/parkinsons-disease-genetics/) arasında yer alan LRRK2 mutasyonları, daha önce substantia nigra'da daha yüksek demir seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Ancak, LRRK2 mutasyonlarının insan nöronlarında ve demir mevcudiyetini düzenlemeye yardımcı olan sinir destekleyici hücreler olan astrositlerde demir düzenlemesini nasıl etkilediği ve bunun nöronal hasara katkıda bulunup bulunmadığı hala tam olarak anlaşılamamıştır. Çalışmanın yazarı, nöroloji araştırma yardımcı profesörü Adam Mamais, PhD, şunları söyledi: “Uzun zamandır, yaşayan hastalarda beynin etkilenen bölgelerindeki demir birikimi ile Parkinson hastalığı arasında bir korelasyon gördük, ancak bunu anlayamadık.” Bu soruları araştırmak için araştırmacılar, demir düzenlemesi üzerindeki etkilerini incelemek amacıyla G2019S, R1441C, R1441G ve Y1699C dahil olmak üzere hastalığa neden olan LRRK2 mutasyonlarını taşıyan hem hastadan türetilmiş hem de gen düzenlenmiş insan indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) modellerini kullandılar. iPSC'ler, yetişkin hücrelerin kök hücre benzeri bir duruma yeniden programlanmasıyla yapılır ve daha sonra farklı hücre tiplerine dönüşmeleri sağlanabilir. Mutant hücreler aşırı demir ve değişmiş demir depolaması gösteriyor Hastalığa neden olan LRRK2 mutasyonları olmayan kontrol iPSC'leri ile karşılaştırıldığında, mutant iPSC hatları genellikle hücreler tarafından kolayca kullanılabilen ancak biriktiğinde zararlı hale gelebilen labil demir ile demir depolayan bir protein olan ferritin seviyelerinin daha yüksek olduğunu gösterdi. R1441C mutasyonunu taşıyan hücrelerde de toplam demir seviyeleri daha yüksekti. R1441C veya G2019S mutasyonlarını taşıyan iPSC'lerden türetilen nöronlarda da daha yüksek labil demir seviyeleri mevcuttu. Deneysel bir LRRK2 inhibitörü olan MLi-2 ile tedavi, G2019S mutasyonunu taşıyan iPSC'lerde aşırı labil demiri azalttı ve R1441C mutasyonuna sahip olanlarda kısmen azalttı; bu da anormal LRRK2 aktivitesinin demir birikimine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Araştırmacılar daha sonra, materyalleri parçalamaya ve geri dönüştürmeye yardımcı olurken aynı zamanda hücre içindeki demiri düzenlemeye de yardımcı olan hücresel yapılar olan lizozomlara baktılar. LRRK2 mutasyonlarını taşıyan iPSC'lerde, mutasyonları olmayan hücrelere göre daha yüksek lizozomal demir seviyeleri buldular. Aynı artış, bu hücrelerden türetilen nöronlarda ve astrositlerde de görüldü. MLi-2 tedavisi ayrıca test edilen üç mutasyonun (R1441C, Y1699C ve G2019S) her birini taşıyan astrositlerde lizozomlar içindeki demir birikimini azalttı. Etki, G2019S mutasyonuna sahip hücrelerde en güçlüydü; bu hücrelerde demir seviyeleri mutasyon olmayan hücrelerde görülen seviyelere geri döndü. G2019S mutasyonuna sahip hücrelerde ölçülen iki ferritin bileşeninin seviyeleri de daha yüksekken, R1441C hücreleri bunlardan birinin daha düşük seviyelerine doğru bir eğilim gösterdi. Demir seviyelerini algılama ve kontrol etmede rol oynayan proteinlerde de, özellikle G2019S hücrelerinde değişiklikler görüldü. LaVoie, “Keşfettiğimiz şey, demirin düzensizleştiği bir mekanizma ve bu, Parkinson hastalığının tedavisi için klinik geliştirme aşamasında olan LRRK2 inhibitörleri tarafından düzeltiliyor,” dedi. Rab8a sinyalizasyonu demir birikimini açıklamaya yardımcı olabilir iPSC'ler ve iPSC'den türetilmiş nöronlar üzerinde yapılan deneyler, LRRK2 tarafından düzenlenen bir protein olan Rab8a'nın devre dışı bırakılmasının, hücre içinde kolayca bulunabilen bir demir formu olan labil demiri artırdığını gösterdi. Rab8a eksikliği olan iPSC'lerde Rab8a'nın geri yüklenmesi, demir seviyelerini normale yaklaştırdı; bu da bozulmuş LRRK2-Rab8a sinyalizasyonunun demir birikimine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. LRRK2 mutasyonlarını taşıyan nöronlarda artmış oksidatif stres ve hücre zarlarının önemli bileşenleri olan yağlı moleküllere bir tür hasar olan lipid peroksidasyonu görüldü. Her iki etki de hücreler aşırı demiri bağlayan bir bileşik olan deferoksamin ile tedavi edildiğinde azaldı. MLi-2, lipid peroksidasyonunu azaltarak seviyeleri mutasyon olmayan nöronlarda görülenlere yaklaştırdı. LaVoie, “Makalemizin gösterdiği şey, Parkinson hastalığının sadece protein agregasyonundan ibaret olmadığıdır,” dedi. “Geç başlangıçlı Parkinson'un en yaygın genetik tipindeki mutasyonların farklı beyin hücrelerinde demir yönetim bozukluğuna neden olduğunu görüyoruz.” Araştırmacılara göre, bu bulgular demir düzensizliğini LRRK2 ile ilişkili Parkinson hastalığında potansiyel bir terapötik hedef olarak işaret etmektedir. Çalışma laboratuvarda yetiştirilen hücre modellerinde yapıldığı için, belirli demir işleme yollarını hedeflemenin hastalık ilerlemesini değiştirip değiştiremeyeceğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. “Parkinson ile İlişkili Gen Mutasyonları Beyin Hücrelerinde Demir Birikimine Yol Açabilir” başlıklı yazı ilk olarak [Parkinson's News Today](https://parkinsonsnewstoday.com/) sitesinde yayımlandı.